Nel cervello adulto sono ancora presenti cellule progenitrici (i precursori oligodendrocitari) capaci di differenziarsi ad oligodendrociti maturi che producono la guaina mielinica

 

Pubblicato su GLIA uno studio dell’Università Statale di Milano che identificando il meccanismo che permette l’azione riparatrice di una popolazione di cellule progenitrici ancora presente nel cervello adulto apre la via alla possibile associazione di nuove molecole pro‐mielinizzanti con farmaci  immunomodulanti e anti‐infiammatori attualmente usati per tenere sotto controllo i sintomi della  sclerosi multipla.

Onlinelibrarywiley

Uno studio guidato da Maria Pia Abbracchio dell’Università Statale di Milano identifica una popolazione di cellule progenitrici ancora presenti nel cervello adulto, che, se  attivate da un danno neurodegenerativo, possono contribuire alla riparazione del tessuto cerebrale.  Tuttavia,  la  loro  potenzialità  riparativa  è  completamente  abolita  se  il  tessuto  circostante  è  fortemente infiammatorio. La ricerca svolta in collaborazione con il Centro Cardiologico Monzino,  l’Istituto Scientifico San Raffaele e l’Università di Ulm in Germania, è stata finanziata da AISM e la  sua Fondazione, e dalla Fondazione Cariplo.   Nel cervello adulto sono ancora presenti cellule progenitrici (i precursori oligodendrocitari) capaci  di differenziarsi ad oligodendrociti maturi che producono la guaina mielinica, la quale, avvolgendo  strettamente i prolungamenti dei neuroni, permette di fatto la propagazione degli impulsi nervosi  da una cellula all’altra “Nostri studi precedenti avevano dimostrato che una sottopopolazione di  questi progenitori porta sulla superficie della membrana un recettore, GPR17, capace di promuovere  la loro maturazione a cellule produttrici di mielina, permettendo così la ricostruzione della guaina in  malattie neurodegenerative caratterizzate da disfunzioni della stessa e demielinizzazione, quali, ad  esempio, la sclerosi multipla, ma non solo”, raccontano Giusy Coppolino e Davide Marangon, coprimi autori dello studio.    In questo studio, si dimostra per la prima volta in maniera inequivocabile che i progenitori  esprimenti GPR17 possono generare in vivo cellule mature mielinizzanti, e che questa loro  capacità dipende dalla “permissività” dell’ambiente circostante. Se nel tessuto cerebrale sono  presenti molecole proinfiammatorie in grande quantità, allora il processo di maturazione di queste  cellule è completamente inibito.

Per dimostrare questo, gli autori hanno utilizzato due modelli diversi in vivo di sclerosi multipla nel  roditore: il modello dell’EAE (encefalomielite autoimmune sperimentale) caratterizzato da potente  demielinizzazione associata a forte infiammazione sia a carico del cervello che del midollo spinale,  e il modello del cuprizone, dove la demielinizzazione viene indotta localmente all’interno del  cervello con un agente tossico producendo un grado di infiammazione molto minore. In entrambi i  casi, la demielinizzazione è stata indotta in una linea di roditore sviluppata nel laboratorio della  professoressa Abbracchio, dove i progenitori esprimenti GPR17 sono fluorescenti, permettendo così  di seguirne l’evoluzione all’interno del sistema nervoso centrale.

In questo modo, i ricercatori hanno visto che, sia nel modello di EAE che in quello del cuprizone, i  progenitori  fluorescenti  venivano  reclutati  al  sito  del  danno,  ma  che  solo  nel  modello  caratterizzato da minore o assente infiammazione, questi progenitori riuscivano a maturare,  diventando cellule mielinizzanti in grado di riparare le lesione.  “Questi risultati confermano nostri studi precedenti che dimostrano come i progenitori esprimenti  GPR17 rappresentino un serbatoio di cellule deputate a riparare le lesioni cerebrali durante la vita  adulta”, commenta Davide Lecca, co‐ultimo autore dello studio e titolare di un finanziamento  Cariplo Ricerca biomedica condotta da giovani ricercatori. “Tuttavia, queste cellule non riescono a  completare la loro maturazione in presenza di eccessiva infiammazione, come succede nel modello  di EAE. La dimostrazione che, abbassando il livello di infiammazione (modello del cuprizone), questi  progenitori diventano cellule mielinizzanti, apre la strada a terapie combinate, dove ligandi selettivi  di GPR17 potranno essere impiegati insieme a molecole anti‐infiammatorie per potenziarne le  capacità riparative”, conclude Davide Lecca.

Negli ultimi vent’anni, sono stati sviluppati diversi farmaci immunomodulanti e anti‐infiammatori  che riescono a tenere sotto controllo i sintomi della sclerosi multipla, senza però riuscire a curare  le lesioni della mielina. La combinazione di questi farmaci con molecole pro‐mielinizzanti selettive  per GPR17, attualmente già in sviluppo nel Laboratorio della prof.ssa Abbracchio grazie ad una  partnership e ad un brevetto internazionale congiunto fra l’Università Statale e FISM, permetterà di  combattere  in  maniera  più  efficace  non  solo  questa  malattia  ma  anche  altre  sindromi  neurodegenerative dove le disfunzioni della mielina giocano un ruolo fondamentale.    

Differential local tissue permissiveness influences the final fate of GPR17 expressing oligodendrocyte precursors in two  distinct models of demyelination.

Coppolino GT, Marangon D, Negri C, Menichetti G, Fumagalli M, Gelosa P, Dimou L,  Furlan R, Lecca D, Abbracchio MP. Glia. 2018; doi: 10.1002/glia.23305.

Bibliografia: 

Phenotypic changes, signaling pathway, and functional correlates of GPR17‐expressing neural precursor cells during  oligodendrocyte differentiation. Fumagalli M, et al. J Biol Chem. 2011; 286(12):10593‐604. doi: 10.1074/jbc.M110.162867..

 CNS remyelination as a novel reparative approach to neurodegenerative diseases: The roles of purinergic signaling and  the P2Y‐like receptor GPR17. Fumagalli M, et al. Neuropharmacology. 2016;104: 82‐93    GPR17 expressing NG2‐Glia: Oligodendrocyte progenitors serving as a reserve pool after injury.  Viganò F, et al. L. Glia. 2016;64(2):287‐99. doi: 10.1002/glia.22929.

The role of oligodendrocyte precursor cells expressing the GPR17 receptor in brain remodeling after stroke.  Bonfanti E, et al. Cell Death & Disease. 2017; 8:e2871.doi:10.1038/cddis.2017.256.

Milano, 20 febbraio 2018