Risultati intermedi di Fase III dimostrano che idarucizumab inattiva l’effetto di dabigatran in situazioni d’emergenza

Boehringer Ingelheim ha annunciato i risultati di una nuova analisi intermedia dello studio di Fase III RE-VERSE AD™ attualmente in corso. I risultati dell’analisi mostrano che un’unica dose da 5g di idarucizumab ha inattivato immediatamente l’effetto anticoagulante di dabigatran in tutti i pazienti valutati. Idarucizumab, primo farmaco che inattiva in maniera specifica l’effetto di un anticoagulante orale diverso dagli antagonisti della vitamina K, è stato approvato nel 2015 dalle Autorità regolatorie FDA ed EMA. I risultati di questa analisi sono stati presentati al 65° Congresso dell’American College of Cardiology (ACC.16) di Chicago.

“I dati di questa nuova analisi intermedia di RE-VERSE AD™ sui primi 123 pazienti confermano i risultati, ottenuti in precedenza, che hanno dimostrato come idarucizumab inattivi l’effetto anticoagulante di dabigatran, anche in pazienti in situazioni critiche, ad altro rischio” – ha dichiarato il Dottor Charles Pollack, principale sperimentatore dello studio RE-VERSE AD™, Professore di Medicina d’Emergenza-Urgenza del Sidney Kimmel Medical College, Thomas Jefferson University di Filadelfia – “Abbiamo arruolato pazienti in oltre 35 Paesi e siamo ansiosi di ottenere ulteriori analisi e i risultati finali a conferma della sicurezza, dell’efficacia e dell’impatto positivo di idarucizumab.”

RE-VERSE AD™ è stato sviluppato per quei pazienti sui quali gli operatori sanitari si trovano a intervenire in situazioni d’emergenza/urgenza nella vita reale. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: gruppo A, composto da pazienti che presentavano sanguinamento non controllato o che ne hanno messo a rischio la vita (Gruppo A, n=66), e gruppo B composto da pazienti che hanno avuto necessità di un intervento chirurgico d’emergenza o di una procedura invasiva in emergenza (Gruppo B, n=57). Tutti i pazienti hanno ricevuto 5g di idarucizumab e l’inattivazione è stata evidente in tutti i pazienti valutabili (n=100).

Per i pazienti del Gruppo A (n=48) presi in esame, il tempo mediano di cessazione dell’emorragia, valutato dallo sperimentatore in maniera soggettiva, è stato di 9,8 ore. Nel Gruppo B (n=52), il tempo medio intercorso prima di procedere all’intervento chirurgico è stato di 1,7 ore dalla somministrazione di idarucizumab. Nel 92% dei pazienti (48/52) è stata riscontrata normale emostasi durante l’intervento chirurgico. Eventi trombotici si sono verificati in cinque pazienti nel periodo compreso fra 2 e 24 giorni dalla somministrazione di idarucizumab. Nessuno di questi pazienti era in terapia antitrombotica al momento dell’evento. I 26 decessi verificatisi in totale sono apparsi correlati al motivo originario per cui i pazienti erano giunti al pronto soccorso e/o a co-morbilità.

“Questi nuovi dati si aggiungono alle evidenze già disponibili a favore di idarucizumab e della sua rilevanza per i pazienti. Benché siano rare le situazioni d’emergenza in cui idarucizumab può dover essere impiegato, siamo convinti che la disponibilità di un farmaco che esplica un’azione di inattivazione specifica porterà a un livello superiore lo standard “care” per i pazienti, e gli operatori sanitari” – ha dichiarato il Professor Jörg Kreuzer, Vice Presidente Medicina, Area Terapeutica Cardiovascolare di Boehringer Ingelheim – “Boehringer Ingelheim è impegnata a mettere a disposizione dei pazienti soluzioni di valore, investendo in innovazione. La ricerca, lo sviluppo e le approvazioni da parte delle Autorità regolatorie di idarucizumab, il primo farmaco che inattiva in maniera specifica l’effetto di un anticoagulante orale diverso dagli antagonisti della vitamina K, sono la prova di questo impegno”.

Lo Studio RE-VERSE AD™

RE-VERSE AD™ è uno studio internazionale di Fase III in corso, che include pazienti in terapia con dabigatran che necessitano di un intervento d’emergenza/urgenza o hanno un sanguinamento non controllato. L’analisi intermedia dello studio RE-VERSE AD™ ha compreso i risultati di pazienti che hanno avuto necessità di un intervento chirurgico urgente/procedura d’emergenza, ad esempio per una frattura aperta a seguito di una caduta, o con complicanze emorragiche non controllate, che ne abbiano messo a rischio la vita, ad esempio emorragia intracranica o trauma grave a seguito di incidente automobilistico. L’endpoint primario, ovvero il grado di inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran ottenuto da idarucizumab entro quattro ore dalla somministrazione, è stato misurato attraverso il tempo di trombina diluito (dTT) e il tempo di ecarina (ECT).

Lo studio è il primo di questo genere ed è in corso da maggio 2014 con arruolamento fino a 500 pazienti in oltre 35 paesi.

Idarucizumab è un frammento di anticorpo umanizzato, o Fab, sviluppato come farmaco specifico per inattivare l’effetto di dabigatran. Idarucizumab si lega in maniera specifica, esclusivamente a dabigatran, neutralizzandone l’effetto anticoagulante senza interferire con la cascata della coagulazione.

Idarucizumab è attualmente approvato nell’Unione Europea e negli Stati Uniti per l’impiego in pazienti adulti trattati con dabigatran qualora si renda necessario inattivare rapidamente l’effetto anticoagulante:

• per interventi chirurgici d’emergenza/ procedure urgenti;

• in caso di sanguinamento non controllato o che possa mettere a rischio la vita del paziente.

In altri Paesi idarucizumab è attualmente in fase d’esame da parte delle autorità regolatorie o sono in corso gli inoltri delle richieste di registrazione.Boehringer Ingelheim intende richiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio per idarucizumab in tutti i paesi in cui dabigatran è approvato.

Dabigatran etexilato

L’esperienza clinica con dabigatran supera i 5 milioni di anni/paziente per tutte le indicazioni per cui il farmaco è stato approvato nel mondo. Dabigatran è sul mercato da oltre 7 anni ed è un farmaco approvato in più di 100 Paesi.

Le indicazioni per cui dabigatran è attualmente approvato sono le seguenti:

• Prevenzione dell’ictus e delle embolie sistemiche in pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare e un fattore di rischio per l’ictus;

• Prevenzione primaria di eventi di tromboembolismo venoso in pazienti che si sottopongono a chirurgia elettiva di sostituzione totale dell’anca o del ginocchio;

• Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

Dabigatran, che è un inibitore diretto della trombina (IDT), è stato il primo farmaco di una nuova generazione di anticoagulanti orali ad azione diretta ad essere ampiamente approvato e disponibile sul mercato per rispondere a un forte bisogno insoddisfatto di terapie per la prevenzione e il trattamento delle malattie tromboemboliche acute e croniche.8-10 Gli inibitori diretti della trombina ottengono potenti effetti antitrombotici, bloccando in maniera specifica l’attività della trombina, l’enzima centrale nel processo di formazione di coaguli (trombi).11 A differenza degli antagonisti della vitamina K, che agiscono in maniera variabile tramite i diversi fattori della coagulazione, dabigatran realizza un’anticoagulazione efficace, prevedibile e riproducibile con basso potenziale di interazione con altri farmaci e nessuna interazione con il cibo, senza richiedere il monitoraggio regolare della coagulazione né aggiustamenti di dosaggio.

Dabigatran è l’unico nuovo anticoagulante orale per cui esiste un farmaco approvato che ne inattiva l’azione in maniera specifica. Questo farmaco è idarucizumab, che è approvato nell’Unione Europea e negli Stati Uniti per l’impiego in pazienti adulti trattati con dabigatran qualora si renda necessario inattivare rapidamente l’effetto anticoagulante prima di procedere con interventi chirurgici d’urgenza/interventi di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato, che possa mettere a rischio la vita del paziente.

Il gruppo Boehringer Ingelheim è una delle prime 20 aziende farmaceutiche del mondo. Il gruppo ha sede a Ingelheim, Germania, e opera a livello globale con 146 affiliate e più di 47.700 dipendenti. Fondata nel 1885, l’azienda a proprietà familiare si dedica a ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di prodotti innovativi dall’elevato valore terapeutico nel campo della medicina e della veterinaria. Operare in maniera socialmente responsabile è un punto centrale della cultura e dell’impegno di Boehringer Ingelheim. La partecipazione a progetti sociali in tutto il mondo, quali ad esempio l’iniziativa “Making more Health”, e l’attenzione per i propri dipendenti sono parte di questo impegno di responsabilità sociale, così come lo sono il rispetto, le pari opportunità e la conciliazione dei tempi di lavoro e della famiglia che costituiscono le fondamenta della mutua collaborazione fra l’azienda e i suoi dipendenti, e l’attenzione all’ambiente, alla sua tutela e sostenibilità, che sono sottese in ogni attività che Boehringer Ingelheim intraprende. Nel 2014, Boehringer Ingelheim ha registrato un fatturato netto di circa 13,3 miliardi di euro e investimenti in ricerca e sviluppo pari al 19,9 percento del suo fatturato netto.

Bibliografia

• Pollack C.V et al. Idarucizumab for Reversal of the Anticoagulant Effects of Dabigatran in Patients in an Emergency Setting of Major Bleeding, Urgent Surgery, or Interventions. 1130M-05. Presented on 2 April 2016 at the American College of Cardiology 65th Annual Scientific Session and Expo, Chicago.

• Praxbind® US Prescribing Information, 2015.

• Praxbind® European Summary of Product Characteristics, 2015.

• Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015;114(1):198-20.

• Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2014. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html. Last accessed April 2016.

• Schiele F. et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013;121:3554–62.

• Boehringer Ingelheim Data on File.

• Pradaxa® European Summary of Product Characteristics, 2016.

• Pradaxa® US Prescribing Information, 2015.

• Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.

• Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.

• Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.

Ingelheim, Germania, 4 aprile 2016