Nintedanib: parere positivo del CHMP per una terza indicazione del farmaco nella fibrosi polmonare

Boehringer Ingelheim annuncia che il Comitato che valuta i Farmaci per l’Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere positivo all’approvazione di un’ulteriore indicazione di nintedanib negli adulti, come terapia per altre malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche con fenotipo progressivo, oltre la fibrosi polmonare idiopatica.1 Il parere si è basato sui risultati positivi ottenuti nello Studio di Fase III INBUILD®, primo studio clinico a valutare pazienti con un’ampia gamma di malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche, con andamento progressivo.2 Il parere positivo segue l’approvazione di nintedanib da parte delle Autorità regolatorie statunitensi (FDA) e canadesi (Health Canada), come prima terapia per la stessa popolazione di pazienti.3,4

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti comprendono un ampio gruppo di oltre 200 patologie, che comportano il rischio di fibrosi polmonare, ossia la formazione irreversibile di tessuto cicatriziale a livello polmonare, che compromette la funzionalità dei polmoni stessi.[ii] I soggetti con malattie interstiziali polmonari fibrosanti possono sviluppare un fenotipo progressivo, che comporta il declino della funzionalità respiratoria, il deterioramento della qualità di vita e una mortalità precoce, analogamente a quanto si osserva nella fibrosi polmonare idiopatica, la forma più frequente di polmonite interstiziale idiopatica.[iii] I sintomi e il decorso delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive sono simili, indipendentemente dalla patologia interstiziale polmonare (ILD) sottostante, e si stima che ben il 18-32% dei pazienti con ILD, diversa dalla fibrosi polmonare idiopatica, sia a rischio di andamento fibrosante progressivo.[iv],[v]

“La fibrosi polmonare è uno sviluppo grave per chi soffre di malattia interstiziale polmonare, in quanto può comportare un danno dell’organo irreversibile, con conseguente peggioramento dei sintomi respiratori e una ridotta qualità di vita” ha commentato Peter Fang, Senior Vice President e Senior Vice President e Head of Therapeutic Area Inflammation di Boehringer Ingelheim. “Siamo molto soddisfatti del parere del Comitato, che può portare alla messa a disposizione di una nuova terapia per pazienti per i quali, ad oggi, non esistono opzioni terapeutiche approvate”.

Il parere favorevole si basa sui risultati ottenuti in INBUILD®, Studio clinico di Fase III randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo a placebo, che ha valutato efficacia, sicurezza e tollerabilità di nintedanib in pazienti con ILD cronica fibrosante a fenotipo progressivo.2 L’endpoint primario dello Studio era il tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC) in mL, valutato su un periodo di 52 settimane. I pazienti a placebo hanno perso 188mL di volume polmonare l’anno, mentre i pazienti in terapia con nintedanib hanno perso 81mL. Il dato è stato misurato come tasso annuo corretto di declino su 52 settimane, e i risultati dimostrano che nintedanib ha rallentato il declino di funzionalità polmonare del 57%, rispetto a placebo.2 L’effetto terapeutico di nintedanib nel rallentare il declino di FVC rispetto a placebo osservato in INBUILD® è stato omogeneo per tutti i pazienti, indipendentemente dal pattern di fibrosi alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT), e in linea con i risultati ottenuti da nintedanib in studi su pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, e quelli in soggetti con malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica.2,[vi],[vii],[viii]

Nello Studio INBUILD®, nintedanib è stato associato a riduzioni numeriche del rischio di acutizzazione o mortalità rispetto a placebo.2 Il beneficio terapeutico può essere accompagnato anche a una riduzione del peggioramento di esiti riferiti dai pazienti come dispnea e tosse.[ix] Inoltre, il profilo di sicurezza osservato in INBUILD® è stato in linea con quanto riscontrato in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, e in soggetti con malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica trattati in precedenza con nintedanib.2

Lo Studio INBUILD®

INBUILD® è uno Studio clinico di Fase III randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo a placebo, condotto su 663 pazienti con malattia interstiziale polmonare fibrosante progressiva, presso 153 Centri in 15 Paesi, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nintedanib (150 mg, 2 volte/die) su un periodo di 52 settimane.2 I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: età ≥ 18 anni, diagnosi medica di malattia interstiziale polmonare diversa da fibrosi polmonare idiopatica, e caratteristiche di malattia fibrosante di estensione >10% alla TAC ad alta risoluzione (HRCT).2 I pazienti dovevano, inoltre, soddisfare i criteri di progressione della malattia interstiziale polmonare nei 24 mesi prima dello screening, valutata sulla base del declino di FVC, degli aumentati cambiamenti fibrotici evidenziati dalle tecniche di diagnostica per immagini, o del peggioramento dei sintomi, nonostante il trattamento con i farmaci comunemente usati nella pratica clinica, per trattare le malattie interstiziali polmonari. 2

Nello Studio sono stati arruolati in totale 663 pazienti, dei quali 412 (62%) presentavano pattern di polmonite interstiziale usuale (pattern UIP) alla TAC ad alta risoluzione. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere nintedanib (150 mg due volte/die) per via orale o placebo. 2 L’endpoint primario dello Studio era il tasso annuo di declino della FVC (mL/anno) valutato su 52 settimane. La FVC (capacità vitale forzata) misura la funzionalità polmonare. Rappresenta, cioè, la quantità di aria che viene espirata in un’espirazione forzata, dopo un’inspirazione molto profonda. La funzionalità polmonare si deteriora in modo progressivo e irreversibile, a mano a mano che la fibrosi avanza.2 I principali endpoint secondari dello Studio erano la variazione assoluta, rispetto al basale, del punteggio totale per il questionario King’s Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) alla settimana 52, il tempo intercorso fino alla prima acutizzazione della malattia interstiziale polmonare, o mortalità su 52 settimane, e il tempo intercorso sino alla mortalità su 52 settimane.2 Con acutizzazione si intende un improvviso deterioramento clinicamente significativo della funzionalità respiratoria, in molti casi di causa ignota, che ha ripercussioni negative sul decorso della malattia e spesso porta alla morte.2 Nintedanib è stato associato a riduzioni numeriche del rischio di acutizzazione o mortalità rispetto a placebo.2

Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche a fenotipo progressivo

I sintomi e il decorso delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche con fenotipo progressivo sono simili indipendentemente dalla patologia sottostante.8 Si ha perdita accelerata di funzionalità polmonare, deterioramento della qualità di vita, associati a prognosi sfavorevole.6

La fibrosi polmonare progressiva comporta una perdita irreversibile di funzionalità dei polmoni, ed è associata ad elevata morbilità e mortalità. Mediamente il 18-32% dei pazienti con malattia interstiziale polmonare può sviluppare fibrosi polmonare progressiva.7 Le malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive comprendono un’ampia gamma di patologie, tra cui polmonite da ipersensibilità, sarcoidosi, malattie interstiziali polmonari fibrosanti associate a malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e la sclerosi sistemica, o associate a malattia mista del tessuto connettivo, polmonite interstiziale idiopatica aspecifica e polmoniti interstiziali idiopatiche non classificate.6

I pazienti con forme progressive di malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche rappresentano una popolazione di pazienti per i quali non esistono opzioni terapeutiche approvate, capaci di influenzare efficacemente il decorso della loro patologia.[x] La terapia di queste malattie interstiziali polmonari rappresenta, pertanto, oggi una sfida da vincere, che richiede un approccio interdisciplinare che coinvolga, soprattutto, pneumologi e reumatologi.6

Nintedanib è un inibitore della tirosin-chinasi, che punta ai recettori chiave coinvolti nella segnalazione dei percorsi che portano alla fibrosi polmonare.[xi] È già approvato in più di 80 Paesi per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF) – una patologia cronica con esiti letali, caratterizzata dal declino della funzionalità polmonare. Si stima che oltre 80.000 persone affette da IPF siano state trattate con nintedanib e nelle Linee Guida internazionali, se ne raccomanda l’uso in pazienti IPF.[xii]

A settembre 2019, nintedanib è stato approvato negli Stati Uniti come la prima e unica terapia in grado di rallentare il tasso di declino della funzionalità polmonare in pazienti affetti da malattia interstiziale polmonare, associata a sclerosi sistemica.[xiii] La richiesta è stata presentata presso altri Enti Regolatori in tutto il mondo e, ad ora, l’approvazione regolatoria è stata concessa oltre 40 Paesi fra cui in Unione Europea, Canada, Giappone, Brasile e altri Paesi.

L’FDA ha anche concesso la designazione di “terapia fortemente innovativa” (Breakthrough Therapy Designation) a nintedanib, che ha ricevuto la conseguente approvazione per il trattamento delle patologie polmonari interstiziali croniche fibrosanti con fenotipo progressivo nel marzo 2020.3

Boehringer Ingelheim – Ogni nostra attività è incentrata sul realizzare farmaci innovativi e migliori per le persone e gli animali. La nostra missione è creare terapie rivoluzionarie che cambiano la vita. Siamo nati nel 1885 e da allora siamo un’azienda a proprietà familiare indipendente, liberi di perseguire la nostra visione di lungo termine, guardando avanti con lungimiranza per individuare le sfide del futuro per la salute e puntando su quelle aree di bisogno nelle quali possiamo apportare il massimo beneficio. Siamo un’azienda farmaceutica leader mondiale, mossa dalla Ricerca, con oltre 51.000 addetti che ogni giorno creano valore, attraverso l’innovazione, nelle nostre tre aree di business: farmaceutici per uso umano, salute animale e produzione di biofarmaceutici su commessa. Investiamo in maniera sostanziosa in Ricerca & Sviluppo, che è il motore dell’innovazione e ci consente di ottenere farmaci di prossima generazione che salvano vite e migliorano la qualità di vita. Nel 2019, a fronte di un fatturato netto di 19 miliardi di euro abbiamo investito in Ricerca e Sviluppo quasi 3,5 miliardi di euro. Con la forza delle collaborazioni e la diversità degli esperti dell’intera comunità delle scienze della vita realizziamo maggiori opportunità scientifiche, collaborando assieme acceleriamo la messa a disposizione delle prossime scoperte rivoluzionarie in medicina che trasformano le vite dei pazienti, oggi e per le generazioni a venire.

Ai destinatari della comunicazione

Il presente comunicato stampa è stato emesso dalla Sede Centrale del Gruppo a Ingelheim, in Germania, ed è volto a informare sul nostro business a livello internazionale. Sappiate che le informazioni sullo stato di approvazione e le indicazioni dei prodotti approvati possono variare da Paese a Paese e potrebbero essere state diramate in un comunicato stampa specifico sull’argomento nei Paesi in cui operiamo.

[i] OFEV® positive opinion. European Medicines Agency. Disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-ofev-ii-27_en.pdf. Ultimo accesso: maggio 2020

[ii] British Lung Foundation. What is pulmonary fibrosis? Disponibile all’indirizzo: https://www.blf.org.uk/support-for-you/pulmonary-fibrosis/what-is-pulmonary-fibrosis. Ultimo accesso: maggio 2020.

[iii] Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27(150):pii:180076.

[iv] Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al. Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A1678.

[v] Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respiratory Research 2019:20:57.

[vi] Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al; INPULSIS® Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071-2082.

[vii] Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365(12):1079-1087.

[viii] Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al; the SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for systemic sclerosis-associated lung disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa1903076.

[ix] Swigris JJ, Richeldi L, Wijsenbeek M, et al. Effects of Nintedanib on Dyspnea, Cough and Quality of Life in Patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Findings from the INBUILD trial. ID number: 9455.

[x] Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Resp Res 2017;4:e000212. doi:10.1136/bmjresp-2017-000212

^[xi] Ofev Summary of Product Characteristics. Disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ofev-epar-product-information_en.pdf (Data dell’ultimo rinnovo: 23 settembre 2019). Ultimo accesso: maggio 2020.

[xii] Raghu G, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guidelines: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192(2)238 – 248.

^[xiii] U.S. Food and Drug Administration news release. FDA approves first treatment for patients with rare type of lung disease. Disponibile all’indirizzo https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-rare-type-lung-disease. Ultimo accesso: aprile 2020

Ingelheim, Germania, 29 maggio 2020