AIFA approva la rimborsabilità di ravulizumab: nuove opportunità per adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN)

Alexion Pharma Italy, parte di AstraZeneca, annuncia che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di ravulizumab per il trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN) con emolisi con sintomi clinici indicativi di elevata attività della malattia, e anche per pazienti adulti clinicamente stabili dopo essere stati trattati con eculizumab per almeno gli ultimi sei mesi. Ravulizumab è il primo e unico inibitore del complemento C5 a lunga durata d’azione, che offre sicurezza ed efficacia comparabili a quelle di eculizumab, con infusioni ogni otto settimane rispetto a quelle ogni due settimane.[1]

“L’emoglobinuria parossistica notturna è una malattia ultra rara, debilitante e potenzialmente fatale. Siamo di fronte a una malattia molto variabile che comporta ritardi nella diagnosi e sintomi che possono cambiare nel tempo. La qualità della vita dei pazienti dipende proprio dai sintomi causati dalla malattia e dalla rapidità con cui la malattia viene diagnosticata per essere gestita in modo appropriato”, ha dichiarato la Prof.ssa Simona Sica, Direttore UOC Ematologia e Trapianto di Cellule Staminali – Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS UCSC di Roma.

L’EPN è una malattia del sangue ultra-rara e debilitante, caratterizzata dalla distruzione mediata dal complemento dei globuli rossi (emolisi) e dal rischio di coaguli di sangue (trombosi), che possono verificarsi in tutto il corpo e provocare danni agli organi e morte prematura[2].  Può colpire uomini e donne di tutte le razze, origini ed età senza preavviso, con un’età media di insorgenza intorno ai 30 anni.^3,4 L’EPN spesso non viene riconosciuta, con ritardi nella diagnosi che vanno da uno a più di cinque anni.⁵ La prognosi della EPN può essere scarsa in molti casi, quindi una diagnosi tempestiva e accurata – oltre a un trattamento appropriato – è fondamentale per migliorare i risultati dei pazienti.

“Tutto ciò che può migliorare la qualità di vita delle persone affette da emoglobinuria parossistica notturna ci fa piacere”, – ha affermato il Dott. Sergio Ferini Strambi, Presidente dell’Associazione Italiana Emoglobinuria Parossistica Notturna.

“Oggi i pazienti possono contare su un farmaco che riduce l’emolisi in modo estremamente significativo, tuttavia la terapia comporta un’infusione ogni due settimane, che può essere un impegno importante per i pazienti e i caregiver. Avere a disposizione un farmaco come ravulizumab, che ha un minor carico di trattamento ma la stessa efficacia e sicurezza, è un importante passo avanti per i pazienti con EPN”, ha dichiarato la Prof.ssa Wilma Barcellini, Dirigente Medico di I livello, Responsabile UOS Fisiopatologia delle Anemie, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

L’approvazione dell’AIFA si basa sulla valutazione di una presentazione clinica ed economica completa da parte di Alexion, nonché sulle prove fornite dagli esperti clinici. In seguito al parere della Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA, la determina di riclassificazione ai fini della rimborsabilità del medicinale per uso umano ravulizumab è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 5 gennaio 2022 secondo i criteri di eleggibilità e appropriatezza riportati nella documentazione disponibile sul sito istituzionale dell’Agenzia.

Maggiori informazioni in Gazzetta Ufficiale

L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una malattia ematologica cronica ultra-rara, progressiva, debilitante e potenzialmente fatale, caratterizzata da emolisi (distruzione dei globuli rossi) mediata da un’attivazione incontrollata del sistema complemento, un componente del sistema immunitario dell’organismo.^4,5,16 Può colpire uomini e donne di ogni estrazione, razza ed età senza dare avvisaglie, con un’età media di insorgenza all’inizio dei 30 anni.^4,10 Spesso l’EPN non viene riconosciuta, con ritardi nella diagnosi che vanno da uno a oltre cinque anni.¹¹ I pazienti con EPN possono presentare diversi segni e sintomi, come astenia, difficoltà di deglutizione, respiro corto, dolore addominale, disfunzione erettile, urine scure e anemia.^6-9,12,13 La conseguenza più devastante dell’emolisi cronica è la trombosi, che può manifestarsi in qualunque vaso sanguigno dell’organismo, danneggiare organi vitali e causare morte prematura.¹⁷ Il primo evento trombotico può essere fatale.^4,17,18 Nonostante lo storico utilizzo di terapie di supporto, tra cui trasfusioni e terapie anticoagulanti, dal 20 al 35% dei pazienti con EPN muore entro 5-10 anni dalla diagnosi.^19,20 I pazienti con determinati tipi di anemia emolitica, disturbi del midollo osseo e trombosi venosa o arteriosa inspiegata sono a rischio aumentato di EPN.^11,21-25

Ravulizumab è il primo e unico inibitore della proteina C5 a lunga durata d’azione somministrato ogni otto settimane. È approvato nell’Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti affetti da EPN con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di elevata attività di malattia, nonché per pazienti adulti clinicamente stabili dopo il trattamento con eculizumab per almeno i sei mesi precedenti. Ravulizumab è approvato negli Stati Uniti e in Giappone come trattamento per adulti con EPN. Ravulizumab agisce bloccando l’attivazione della proteina C5 nella cascata terminale del complemento, una parte del sistema immunitario dell’organismo. Se attivata in modo incontrollato, la cascata terminale del complemento svolge un ruolo in gravi malattie ultra-rare come la EPN. Negli studi clinici di Fase 3, in pazienti con EPN naïve agli inibitori del complemento¹⁴ e pazienti con EPN stabile in trattamento con eculizumab¹⁵, il trattamento con ravulizumab per via endovenosa ogni otto settimane ha dimostrato non-inferiorità rispetto al trattamento endovenoso con eculizumab ogni due settimane per tutti gli 11 endpoint. Ravulizumab ha ottenuto la designazione di farmaco orfano (ODD) per il trattamento di pazienti con EPN negli Stati Uniti e in Giappone.

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego europee per ravulizumab

Ravulizumab è un farmaco che agisce sul sistema immunitario e può ridurne la capacità di combattere le infezioni. A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all’infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis). Può verificarsi un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro l’infezione meningococcica almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con ravulizumab, a meno che il rischio di ritardare la terapia con ravulizumab non superi il rischio di sviluppare un’infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco devono ricevere una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati in accordo alle linee guida nazionali sulla vaccinazione vigenti. Se il paziente passa dal trattamento con eculizumab a quello con ravulizumab, i medici devono verificare che la vaccinazione contro il meningococco sia ancora valida in base alle linee guida nazionali sulla vaccinazione. La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire l’infezione meningococcica. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi sono stati segnalati in pazienti trattati con ravulizumab. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti un opuscolo informativo e una scheda di sicurezza. La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate, inclusa l’EPN, possono manifestare un aumento dei segni e sintomi della malattia sottostante, quali emolisi. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia dopo la vaccinazione raccomandata. La terapia con ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Ravulizumab blocca l’attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseriae da batteri capsulati. Infezioni gravi da batteri della specie Neisseria (diversi da Neisseria meningitidis), incluse infezioni gonococciche disseminate, sono state segnalate in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale.

Ai pazienti devono essere fornite le informazioni presenti nel foglio illustrativo, al fine di sensibilizzarli in merito alle potenziali infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea. La somministrazione di ravulizumab può provocare reazioni legate all’infusione. Negli studi clinici, alcuni pazienti affetti da EPN hanno manifestato reazioni legate all’infusione di lieve gravità e transitorie (ad es. dolore dorso-lombare e riduzione della pressione arteriosa). In caso di reazione legata all’infusione, l’infusione di ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto se compaiono segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria.

Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, identificata da livelli di LDH (lattato deidrogenasi) elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono il trattamento con ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane al fine di rilevare emolisi e altre reazioni. Se compaiono segni e sintomi di emolisi dopo l’interruzione, inclusi elevati livelli di LDH, considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.

I dati clinici relativi all’uso di ravulizumab in donne in gravidanza non esistono.

Non sono stati condotti studi preclinici di tossicologia riproduttiva con ravulizumab. Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola surrogata murina BB5.1, per valutare l’effetto del blocco di C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate alla sostanza in esame. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, ravulizumab può provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva.

Nelle donne in gravidanza l’uso di ravulizumab può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici.

Non è noto se ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicologia riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato sulla prole eventi avversi derivanti dal consumo di latte delle madri trattate.

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Poiché molti medicinali e immunoglobuline sono escreti nel latte materno umano e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

1. Peacock-Young B, Macrae F, Newton J, et al. Haematologica 2018. Volume 103(1):9-1
2. PNH Support. What is PNH? Available at: https://pnhuk.org/what-is-pnh/. Last accessed March 2021.
3. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. N Engl J Med. 1995 Nov 9;333(19):1253-8.
4. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Lancet. 1996;348:573-577.
5. Shammo JM, Mitchell RL, Ogborn K et al. Blood. 2015;126:3264.
6. Weitz I, Meyers G, Lamy T, et al. Intern Med J. 2013;43:298-307.
7. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Int J Hematol. 2013;97:749-757.
8. Dacie JV, Lewis SM. Ser Haemat. 1972;5:3-23.
9. Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. Medicine (Baltimore) 2004 May;83(3):193-207.
10. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Lancet. 1996;348:573-577.
11. Shammo JM, Mitchell RL, Ogborn K et al. Blood. 2015;126:3264.
12. Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Lee LWL et al. Blood. December 3, 2018;doi:10.1182/blood-2018-09-876136.
13. Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST et al. Blood. December 3, 2018;doi:10.1182/blood-2018-09-876805.
14. Peffault de Latour R, Brodsky RA, Ortiz S et al. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, San Diego, December 2, 2018;Session 101:2330.
15. Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST et al. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, San Diego, December 3, 2018;Session 101:626.
16. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Blood. 2005 Dec;106(12):3699-3709.
17. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U, et al. Blood. 2007 Dec;110(12):4123-8.
18. Hillmen P, Elebute MO, Kelly R, et al. Blood. 2007;110: Abstract 3678.
19. Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Br J Haematol. 2013;162:62-73.
20. Loschi M, Porcher R, Barraco F, et al. Am J Hematol. 2016;91:366-370.
21. Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78B:211-230.
22. Rachidi S, Musallam KM, Taher AT. Eur J Intern Med. 2010;21:260-267.
23. Morado M, Freire Sanders A, Colado E et al. Cytometry Part B (Clinical Cytometry). 2017;92B:361-370.
24. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Blood. 2013;121:4985-4996.
25. Sharma VR. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11(suppl 13):1-11.

Milano, 25 gennaio 2022