Fibrosi Polmonare Idiopatica: nuovi risultati dimostrano l’efficacia a lungo termine di nintedanib* nel rallentare la progressione della malattia, e ne confermano il profilo di sicurezza

I risultati di un’analisi intermedia dello studio clinico di prosecuzione INPULSIS®-ON confermano l’efficacia e la sicurezza di nintedanib osservate negli studi INPULSIS®

Questi risultati sono stati presentati in occasione del Congresso Internazionale 2015 della European Respiratory Society (ERS 2015) e confermano che nintedanib* ha un’efficacia di lungo termine nel rallentare la progressione della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) con effetti collaterali gestibili. Questi nuovi risultati sono importanti, visto che la IPF è una malattia progressiva, che mette a rischio la vita di chi ne è colpito e richiede una terapia di lungo termine.

I risultati dell’analisi intermedia dello studio INPULSIS®-ON dimostrano che la variazione rispetto al basale della capacità vitale forzata (FVC) a 48 settimane, nei pazienti che hanno continuato la terapia con nintedanib*  nello studio clinico di prosecuzione, è stata paragonabile a quella osservata nelle 52 settimane dei trial INPULSIS®, fornendo ulteriori evidenze, del fatto che nintedanib* mantiene nel lungo periodo l’effetto positivo di rallentamento della progressione della malattia.

“I risultati presentati sull’efficacia e sicurezza di nintedanib* sono estremamente confortanti per quanto riguarda gli esiti di lungo termine della terapia con questo farmaco e il suo effetto di rallentamento della progressione della malattia” – ha commentato  Luca Richeldi, Professore di Malattie dell’apparato respiratorio all’Università di Southampton – “Questi risultati aggiungono ulteriore peso al corpus delle già notevoli evidenze, che dimostrano come nintedanib* sia una terapia efficace e tollerabile per il trattamento della IPF. Per gestire bene la fibrosi polmonare idiopatica è fondamentale che i medici spieghino ai loro pazienti cosa aspettarsi dalla terapia e quale sia il trattamento  più adatto, per avviare la cura al più presto e affinché il paziente la continui il più a lungo possibile”.

Principali risultati dell’analisi intermedia dello studio INPULSIS®- ON

INPULSIS®-ON  è uno studio in aperto, a singolo braccio, a cui ha aderito oltre il 90% dei pazienti con IPF che hanno completato gli studi INPULSIS® e soddisfatto i criteri di inclusione per la prosecuzione in aperto con nintedanib. Nello studio di prosecuzione INPULSIS®-ON  i pazienti che negli studi clinici INPULSIS® erano nel gruppo a placebo hanno iniziato per la prima volta la terapia con nintedanib*, mentre quelli che già lo assumevano negli studi INPULSIS, lo hanno continuato. L’efficacia di nintedanib*,  in termini di variazione mediana rispetto al basale della FVC alla settimana 48, riscontrata nel trial INPULSIS®-ON, è stata paragonabile  a quella osservata nella settimana 52 dei trial INPULSIS®:

• In INPULSIS®-ON: -87 mL per tutti i pazienti; -96,4 mL per i pazienti che hanno continuato la terapia con nintedanib* in questo  trial di prosecuzione; e -73,1 mL per i pazienti che hanno assunto nintedanib® per la prima volta;
• In INPULSIS® (dati aggregati):  -88,9 mL (nintedanib*) contro -203,0 mL (placebo).

I risultati dell’analisi confermano l’effetto positivo  di nintedanib* nel rallentare la progressione della malattia e ne confermano l’efficacia nel lungo termine. Inoltre, con la terapia di lungo termine con nintedanib®*  in INPULSIS®-ON, non sono state evidenziate  nuove segnalazioni relative al profilo di sicurezza. Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale, con diarrea, che ha riguardato il  64% dei pazienti, ma solo nel 5% dei casi ha comportato l’interruzione della terapia.

Effetto di nintedanib* su una vasta gamma di pazienti con IPF**

Nel corso dell’ERS 2015 sono stati presentati anche i risultati di nuove analisi per sottogruppo dei trial INPULSIS® che hanno valutato se nintedanib®* abbia avuto la stessa efficacia nei pazienti con IPF, indipendentemente dal fatto che assumessero che al momento dell’arruolamento altre terapie concomitanti con antiacidi e corticosteroidi.

Gli antiacidi sono una terapia spesso assunta dai pazienti con IPF per gestire il reflusso gastroesofageo (GERD), una malattia frequente nei pazienti con questa patologia, e ritenuta un fattore di rischio per la progressione della IPF e delle sue riacutizzazioni.Talvolta, i pazienti con IPF sono trattati anche con bassi dosaggi di corticosteroidi (ad esempio prednisone) e, pertanto, anche soggetti in terapia con questi farmaci sono stati reclutati negli studi INPULSIS®.

I risultati di queste analisi confermano che la concomitante terapia con questi farmaci al basale non ha influenzato l’effetto positivo di nintedanib®* sul declino annuo della FVC*.

I risultati di queste due analisi costituiscono ulteriori evidenze dell’efficacia di nintedanib* nel rallentare la progressione della malattia in una vasta tipologia di pazienti con IPF**.

I risultati sono stati presentati al Congresso Internazionale 2015 della European Respiratory Society il 29 settembre 2015 alle 14.45 nella Sala 4.1. Potete scaricare qui i relativi abstract, ovvero:

• Interim analysis of nintedanib in an open-label extension of the INPULSIS® trials (INPULSIS®-ON)
• Effect of anti-acid medication on reduction in FVC decline with nintedanib
• Effect of baseline corticosteroid medication on reduction in FVC decline with nintedanib

Nuove linee guida sul trattamento della IPF evidenziano il ruolo di nintedanib*  come terapia per la IPF

Nel luglio 2015 sono state pubblicate le Linee Guida Internazionali 2015 ATS/ERS/JRS/ALA sulla gestione e il trattamento della Fibrosi Polmonare Idiopatica, (2015 ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis), in cui viene espressa una raccomandazione condizionata a favore dell’impiego di nintedanib* in pazienti con IPF***. Il comitato delle Linee Guida ha riconosciuto il grande valore di nintedanib®, per gli importanti outcome raggiunti per i  pazienti, quali il beneficio in termini di rallentamento della progressione della malattia, misurata in termini di declino della capacità vitale forzata (FVC), e la  mortalità. La raccomandazione ha tenuto conto anche del costo previsto della terapia e degli effetti avversi potenzialmente significativi.

Gli studi clinici di Fase III INPULSIS® su nintedanib*

Questi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo , che hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi, hanno valutato l’effetto di nintedanib*, 150 mg due volte/die, per os,  sul tasso annuo del declino della capacità vitale forzata (FVC), in pazienti con IPF, per 52 settimane. Gli studi hanno avuto identico disegno, criteri di inclusione, endpoint e dosaggio. L’endpoint primario è stato il tasso annuo di declino della FVC. Gli endpoint secondari più importanti sono stati: variazione, rispetto al basale  della qualità di vita correlata allo stato  di salute, valutata con il questionario Saint-George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), e il tempo intercorso sino alla comparsa della prima riacutizzazione grave di IPF.

Principali risultati:

• Nintedanib* ha rallentato la progressione della fibrosi polmonare idiopatica, riducendo del 50% il declino  annuo della funzionalità polmonare rispetto a placebo;
• Nintedanib*, nell’analisi dei dati aggregati, ha ridotto del 68%, in maniera significativa il rischio di riacutizzazioni  gravi aggiudicate. Questo è un aspetto di vitale importanza, visto che circa il 50% dei pazienti ricoverati per una riacutizzazione grave di IPF decede durante il ricovero;
  
• C’è stato un significativo beneficio di nintedanib*, rispetto a placebo, nel punteggio totale SGRQ in INPULSIS®-2, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi in INPULSIS®-1.

In entrambi gli studi INPULSIS®, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di grado lieve o moderato, generalmente gestibili e raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento.4 La percentuale di pazienti con eventi avversi gravi è stata simile in tutti i gruppi.4 L’evento avverso più frequente nei gruppi in terapia con nintedanib* è stata la diarrea, riferita nel 62% dei casi, contro il 19%  (INPULSIS®-1) e nel 63%, contro il 18% (INPULSIS®-2) dei pazienti, rispettivamente nei gruppi nintedanib* e placebo. Meno del 5% dei pazienti nei bracci di terapia con nintedanib* in INPULSIS®-1 e INPULSIS®-2 ha interrotto il trattamento per questa ragione.

L’estensione in aperto nel trial INPULSIS®-ON

I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 52 settimane e 4 settimane di follow-up nei trial INPULSIS® sono stati invitati a continuare nintedanib* in aperto, come estensione di studio, per valutare la sicurezza e la tollerabilità di lungo termine di  nintedanib*.  Il trial INPULSIS®-ON (Identificativo studio clinicaltrial.gov NCT01619085)  ha incluso 734 pazienti ed è tuttora in corso.

Nintedanib®

Nintedanib* è un inibitore di tirosin-chinasi a piccola molecola, sviluppato da Boehringer Ingelheim come terapia della Fibrosi Polmonare Idiopatica (FPI).  Nintedanib®, una capsula due volte al giorno, rallenta la progressione della malattia, riducendo il deterioramento annuo della funzionalità polmonare del 50%, in una vasta gamma di pazienti affetti da IPF , tra cui quelli con malattia in fase precoce (FVC >90% del predetto), fibrosi limitata (assenza di ispessimento interstiziale a nido d’ape o honeycombing) alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e pazienti con enfisema. Gli effetti collaterali di nintedanib* possono essere efficacemente gestiti nella maggior parte dei pazienti.

Nintedanib* lega, inibendoli, i recettori del fattore di crescita che hanno dimostrato di essere coinvolti nella patogenesi della fibrosi polmonare, soprattutto il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), il recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR). Bloccando queste vie di passaggio dei segnali coinvolte nei processi fibrotici, nintedanib* rallenta il declino della funzionalità polmonare e la progressione della fibrosi polmonare idiopatica.

Approvazioni ottenute da nintedanib*) al 31 agosto 2015

• La FDA ha approvato nintedanib* per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (FPI) il 15 ottobre  2014;
• La Commissione Europea ha approvato nintedanib* per il trattamento della IPF il 15 gennaio 2015;
• L’autorità canadese Health Canada ha approvato nintedanib®* per il trattamento della IPF il 25 giugno 2015;
• Il Ministero della Sanità, del Lavoro e del Welfare del Giappone ha approvato nintedanib* per il trattamento della IPF il 3 luglio 2015;
• L’autorità svizzera Swissmedic ha approvato nintedanib* per il trattamento della IPF e per rallentare la progressione della malattia, il 13 agosto 2015.

La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF idiopathic pulmonary fibrosis)

La fibrosi polmonare idiopatica  è una patologia polmonare  progressiva cronica, gravemente invalidante, con prognosi infausta, per la quale esistono limitate opzioni terapeutiche.  La IPF colpisce 14-43 persone ogni 100.000 nel mondo ed è caratterizzata dalla formazione progressiva di tessuto cicatriziale a livello polmonare – ovvero fibrosi – con conseguente perdita di funzionalità polmonare nel tempo. Con il passare del tempo, a mano a mano che il tessuto cicatriziale si ispessisce, i polmoni perdono la capacità di scambiare  ossigeno e di metterlo in circolo, e di conseguenza di ossigenare in modo sufficiente gli organi vitali. Di conseguenza, chi è colpito da IPF, presenta dispnea, tosse secca e, spesso, difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane. La definizione di riacutizzazione grave  di IPF è quella di un rapido peggioramento dei sintomi nell’arco di giorni o settimane. Questi eventi si possono verificare in qualsiasi momento del decorso della malattia, persino ai suoi esordi e tutti i pazienti con IPF sono a rischio di una riacutizzazione grave  della malattia.

Il gruppo Boehringer Ingelheim è una delle prime 20 aziende farmaceutiche del mondo. Il gruppo ha sede a Ingelheim, Germania, e opera a livello globale con 146 affiliate e più di 47.700 dipendenti. Fondata nel 1885, l’azienda a proprietà familiare si dedica a ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di prodotti innovativi dall’elevato valore terapeutico nel campo della medicina e della veterinaria.  Operare in maniera socialmente responsabile è un punto centrale della cultura e dell’impegno di Boehringer Ingelheim. La partecipazione a progetti sociali in tutto il mondo, quali ad esempio l’iniziativa “Making more Health”, e l’attenzione per i propri dipendenti sono parte di questo impegno di responsabilità sociale, così come lo sono il rispetto, le pari opportunità e la conciliazione dei tempi di lavoro e della famiglia che costituiscono le fondamenta della mutua collaborazione fra l’azienda e i suoi dipendenti, e l’attenzione all’ambiente, alla sua tutela e sostenibilità, che sono sottese in ogni attività che Boehringer Ingelheim intraprende. Nel 2014, Boehringer Ingelheim ha registrato un fatturato netto di circa  13,3 miliardi di euro e investimenti in ricerca e sviluppo pari al 19,9 percento del suo fatturato netto.

Bibliografia:

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Ingelheim/Amsterdam, 29 settembre, 2015